Mitomycins

Total Sintesis Mitomycins

Mitomycin adalah obat antikanker (sitotoksik).  Kanker terbentuk ketika beberapa sel dalam tubuh berkembang biak tak terkendali dan normal. Mitomycin memperlambat atau menghentikan pertumbuhan dan penyebaran sel kanker dalam tubuh.  Mitomycin merupakan obat antitumor yang efektif. Hal ini digunakan untuk beberapa jenis kanker, termasuk kanker kandung kemih, anus, dan leher rahim. Hal ini sering dikombinasikan dengan obat lain. Tipe dan luasnya kanker menentukan seberapa efektif obat ini memperlambat atau menghentikan pertumbuhan sel-sel kanker dalam tubuh.  Ketika mitomycin diberikan langsung ke dalam kandung kemih, mungkin membantu mencegah kanker kandung kemih datang kembali.

Apa itu Mitomycin ?

Mitomycin C (MMC) adalah agen kemoterapi yang umum yang menghambat pertumbuhan sel. Ia juga dikenal untuk mengurangi proliferasi fibroblast, sebuah elemen penting dalam pengembangan jaringan parut. Jika fibroblast terlalu banyak dihasilkan, keloid bekas luka hipertrofik diproduksi. Mitomycin biasanya digunakan bersamaan dengan obat lain untuk mengobati berbagai jenis kanker (seperti kanker lambung / kanker pankreas). Mitomycin bekerja memperlambat atau menghentikan pertumbuhan sel-sel kanker. 

Gambar 1. Mitomycins A X (Ome) dan Mitomycins C (NH₂)

Mitomycins adalah golongan antibakteri dan anti kanker yang sangat potensial yang memiliki aktivitas luas melawan berbagai tumor.  digunakan di klinik sejak tahun 1960an, dan tantangan yang diwakili oleh sintesis total mereka telah menantang generasi ahli kimia Meskipun fitur kimia dan obat ini, senyawa ini, dalam bentuk rasemat, telah menyerah pada sintesis total hanya empat kali selama 30 tahun  terakhir.

Mitomycins menimbulkan tantangan unik pada ahli kimia sinteis . Seperti S. Danishefsky mencatat, "Kompleksitas dari masalah timbul dari kebutuhan untuk mengakomodasi fungsionalitas yang sangat interaktif dalam matriks yang agak kompak dan untuk mengatur perkembangan kimia seperti untuk mengekspos dan mempertahankan elemen struktural yang rentan saat sintesis terungkap. Sintesis mitomycin adalah kimia yang setara dengan berjalan pada kulit telur. "

Mitomycins adalah produk alami yang diisolasi dari ekstrak genus Streptomyces, bakteri gram positif tanah filamen menghasilkan beragam senyawa aktif biologis, Termasuk lebih dari dua pertiga yang penting secara komersil metabolit produk alami [21]. Mitomycin C diekstraksi Dari bakteri Streptomyces lavendulae dan jauh dari Senyawa yang paling dikenal dari seri ini. Ini telah menjadi salah satu dari obat yang paling efektif melawan karsinoma paru non-sel kecil, serta tumor lunak dan padat lainnya [22]. Tujuh paling banyak Mitomycins melimpah (A sampai K) di alam disajikan di
Gambar 2.

Gambar 2 . Struktur Mitomycins dan Tata Nama

Mitomisin A dan C hanya berbeda oleh substituen pada Cincin kuinon dan transformasi dari 6 menjadi 7 direalisasikan oleh perlakuan sederhana dengan amonia [23,24]. Mitomisin F, 8, Dan porfiromisin, 9, disintesis dengan metilasi Aziridin mitomisin A dan mitomisin C, masing-masing. Mitomycin G, 12, mitomycin H, 13, dan mitomycin K, 14, adalah turunan dari seri pertama ini yang diperoleh melalui eliminasi Karbamat pada posisi 10 [25,26]. Mitomisin B, 10, dan mitomisin D, 11, memiliki konfigurasi absolut yang berlawanan dari Karbon asimetris C9. Menariknya, Hornemann membuktikan hal itu Karbon ini dapat dengan mudah epimerized untuk memberi 9-epi-mitomycin B, 19. Senyawa ini menunjukkan aktivitas yang lebih baik daripada yang tidak diproyeksikan. Dia mengusulkan mekanisme berbasis katalisator Dimana struktur tetrasiklik-pyrolido-indole 10 terbuka Secara reversibel di persimpangan carbinolamine yang dijembatani untuk memberi Cincin beranggota delapan 17. Dasar, dalam hal ini DBU, kemudian secara reversibel menghilangkan posisi C9 yang diaktifkan untuk memberi Isomer yang lebih stabil 18 (Skema 3) [27]. Dasar dari ini Menduga adalah temuan bahwa mitomisin B menghilangkan karbamat Asam pada posisi C10 pada media dasar sedangkan sudutnya Seri metoksi (mitomycin C), yang tidak bisa terbuka untuk amino
Keton, membutuhkan kelompok meninggalkan yang lebih baik (seperti sulfonat).

Mekanisme Reaksi Mitomycins A

Mekanisme Reaksi Mitomycins C

Pendekatan retrosintetik Danishefsky didasarkan pada sebuah Reaksi Diels-Alder intramolekuler antara nitrosoaril dan a Difungsional diene sesuai (Skema 7) [19]. Secara historis, ini Strategi ini dirancang untuk mensintesis produk alami yang terkait FR-900482, 4, namun penyelidikan mereka juga menyebabkan sintesis total mitomycins K yang signifikan dan ringkas ini. Sebenarnya, strategi struktur tetrasiklin terjadi hanya dalam empat tahap, Dengan semua struktur kunci di tempat, membuat sintesis mereka sangat praktis. Reaksi kunci lainnya adalah pengenalan yang efisien N-metil aziridin hanya tiga langkah dari olefin Cycloaddition dari methylthiophenyl azide ke tak jenuh Amida 29.

Gambar 3. Retrosintesis Danishefsky’s  dari Mitomycins K

Gambar 4. Reaksi Heteri Diels-Alder en Rute ke Mitomycins

Seperti disebutkan sebelumnya, pembangunan FR-900482 itu Diduga terjadi reaksi intramolekuler hetero Diels-Alder Dari senyawa tipe 32 (Skema 8) [51]. Setelah hati-hati Analisis, diperkirakan bahwa reaksi juga bisa terjadi Dalam mode bridged untuk memberi seri FR (senyawa 3 dan 4) Atau dalam mode menyatu untuk memberi akses ke mitomisin. Lebih lanjut Penyelidikan mengkonfirmasi bahwa hetero intramolekuler Reaksi Diels-Alder menyukai mode yang menyatu dan tidak Merupakan jalur yang layak untuk sintesis seri FR. Meskipun demikian, ubah pendekatan dengan menggunakan antarmolekul Reaksi Diels-Alder memberikan hasil adisi yang dijembatani secara efisien dan Memungkinkan salah satu sintesis total paling elegan dari FR-900482 [52]. Akibatnya, sintesis mitomycin K yang menakjubkan ini bisa terjadi Dilihat sebagai "produk sampingan" dari sintesis FR-900482.

DAFTAR PUSTAKA

http://kmbbkp.blogspot.co.id/2010/10/obat-kanker-mitomycin.html

Jean dan C. Andrez. 2009. Mitomycins Synthesis: a recent update. Beilstein Journal of Organic Chemistry. Vol.5., No.33 (1-37).

Moreau, Bob. 2007. The Total Synthesis of mitomycins. Organic supergroup.