The Total Synthesis of Natural Product

The Total Synthesis Of Natural Product

“Total Sintesis Senyawa Bahan Alam”

Senyawa bahan alam merupakan senyawa yang terdapat dalam sumber alam hayati (tumbuh-tumbuhan) dimana sumberdaya alam hayati memiliki segudang senyawa kimia baik berupa senyawa hasil metabolit primer seperti karbohidrat, protein, lemak yang digunakan sendiri oleh tumbuh-tumbuhan tersebut sebagai pertumbuhannya maupun sebagai sumber senyawa metabolit sekunder seperti flavonoid, terpenoid, alkaloid, kumarin, dan steroid. Senyawa metabolit sekunder merupakan senyawa kimia yang mempunyai kemampuan bioaktifitas dan berfungsi sebagai pelindung tumbuhan tersebut dari gangguan hama penyakit untuk tumbuhan itu sendiri dan lingkungannya. Senyawa kimia sebagai hasil metabolit sekunder telah banyak digunakan sebagai zat warna, racun, aroma makanan maupun obat-obatan ( Saptarini,2014).

Menurut Dewick (2002), Dicoumarol merupakan komponen dengan adanya sifat antikoagulan pada darah yang dapat menyebabkan kematian pada hewan ternak melalui pendarahan internal dan merupakan prekursor dari gugus warfarin dari antikoagulan medis.

Banyak kumarin alami lainnya yang memiliki kerangka karbon kompleks dan menggabungkan kerangka turunan karbon dari unit isoprena (Gambar 4.33). Cincin aromatik dalam umbelliferone yaitu diaktivasi pada ortho positif ke gugus hidrksil dan dapat dialkilasi melalui agen alkilasi yang sesuai, dalam kasus ini dimetilalil diposfat. Pengenalan yang baru gugus dimetilalil dalam demetilsuberosin yang bisa membentuk siklisasi dengan gugus fenol memberikan marsemin. Transformasi ini dikatalisis oleh Cytochrome P-450-dalm mono-oksigenasi, dan memerlukan kofaktor NADPH dan molekul oksigen.

Untuk beberapa tahun, siklisasi yang telah diterapkan melibatkan epoksida intermediet. Sehinggga serangan nukleofilik dari fenol ke gugus epoksida yang mempengaruhi bentuk dari salah satu dari 5 cincin furan atau 5-cincin pyran heterosiklik yang biasanya dialami dalam senyawa bahan alam (Gambar 4.34).

Selama beberapa dekade, peternak di Idaho tengah bingung dengan cacat lahir misterius di Kambing domba mereka . Persentase anak domba mereka, mulai dari 1% sampai 20% yaitu kelahiram  dengan hanya satu mata. Laboratorium Penelitian Tanaman Beracun di Amerika Serikat Departemen Pertanian mulai menyelidiki "penyakit domba malformed" pada tahun 1954. Selama 11 tahun bekerja, mereka menemukan bahwa domba betina merumput di atas bunga bakung jagung (Veratrum californicum) pada hari ke 14 kehamilan melahirkan anak domba cyclopic, Sementara domba betina dibiarkan tidak terpengaruh [1]. Mereka selanjutnya menemukan bahwa siklopamin (3) bertanggung jawab atas malformasi wajah bermata satu dan veratramine (4) menyebabkan kaki Deformitas (Bagan 2.1).

Gambar 1. Stuktur Nakiterpiosin

Nakiterpiosin dan nakiterpiosinon adalah dua C-nor-D-homoosteroid yang terkait yang diisolasi dari spons Terpios hoshinota yang menunjukkan sifat sebagai agen antikanker. Target molekul 3 diidentifikasi 30 tahun kemudian  (Smo) [2]. Smo adalah protein transmembran seven-pass yang mengatur aktivitas jalur transduksi sinyal Hedgehog (Hh). Sejak sinyal Hh Merupakan pusat diferensiasi sel induk dan homeostasis jaringan, dan 10% sel basal Karsinoma dan pasien medulloblastoma membawa mutan masif hiperaktif, molekul kecil yang menekan sinyal Hh telah dikejar sebagai kelas terapi baru untuk kanker dan penyakit neurodegeneratif [3]. Beberapa molekul kecil Smo Inhibitor, termasuk vismodegib (atau GDC-0449, 5) oleh Genentech [4], IPI-926 (6, turunan cyclopamine) oleh Infinity Pharmaceuticals [5], BMS-833923 (XL139) Oleh Bristol-Myers Squibb [6], LDE225 dan LEQ506 oleh Novartis [7], PF-04449913 Oleh Pfizer, dan TAK-441 oleh Millennium Pharmaceuticals, sekarang berada di bawah Evaluasi klinis [8].

Gambar 2. C-nor-D-homosteroids dan dua antagonis Hedgehog pertama dalam uji klinis

Kerangka molekuler unik dari C-nor-D-homosteroid mewakili signifikan Tantangan bagi ahli kimia organik. Penjelasan struktur dan sintesis total Cyclopamine (3, juga dikenal sebagai 11-deoxojervine), jervine (11-oxo-3), dan Veratramine (4) merupakan tonggak penting dalam kimia steroid. Banyak sintetis Strategi dikembangkan pada 1960-an-1970 untuk target ini. Khususnya, Masamune dan Johnson mendokumentasikan sintesis jervine dan veratramine, masing-masing. Pada tahun 1967 bersama dengan laporan Masamune sebelumnya tentang konversi Jervine untuk cyclopamine oleh reduksi Wolff, laporan ini adalah sintesis pertama dari Ketiga alkaloid steroid ini . Selain itu, sintesis formal telah dilaporkan Oleh Kutney pada tahun 1975 dan pendekatan yang efisien oleh Giournis pada tahun 2009. Itu Perkembangan pendekatan sintetis pada kerangka steroid 6,6,5,6 ini diringkas di bawah ini.

Gambar 3. Total Sintesis Nakiterpiosin

Posisi C-12 hecogenin pertama kali diaktifkan sebagai mesylate (7) atau tosylhydrozone (10). Sementara merawat 7 dengan dasar memberi campuran produk yang disusun ulang 8 dan 9, thermolisis 10 hanya memberikan 9. Diusulkan agar C-13, C-12 Migrasi 10 didampingi oleh deprotonasi gabungan H-17 untuk memberikan 9 Selektif. Metode ini kemudian dimodifikasi oleh Mitsuhashi , Schering-Plough, dan Giintan. Secara khusus, Giournis telah menunjukkan bahwa kombinasi antara Pereaksi Comins dan DMAP secara efektif mempromosikan penataan ulang rangkaian Turunan steroid yang gagal menjalani penataan ulang di bawah laporan lainnya kondisi. Perlu juga dicatat bahwa keton 12 berfungsi sebagai perantara umum Untuk Masamune dan Johnson dalam sintesis mereka dari 11-okso-3 dan 4. Ketone 12 itu Awalnya diperoleh dari degradasi 4 oleh Masamune [20]. Mitsuhashi bersiap 11 dengan merendahkan hecogenin.

DAFTAR PUSTAKA

Dewick, P.M. 2002. Medicinal Natural Product. New York : John Willey & Sons, Ltd.

Saptarini, M.D. 2014. Kimia Bahan Alam. Academia.edu

The Total Synthesis Of Natural Product.pdf