Perkembangan Sains dalam Total Sintesis

The Art and Science of Total Synthesis

Perkembangan Sains dalam Total Sintesis

Equilenin (1939)

Hormon seks pertama yang akan dibangun di laboratorium oleh total sintesis  adalah equilenin (1 dalam Skema 3). Total  Sintesis struktur steroid pertama ini dilakukan pada 1939 oleh Bachmann dan kelompoknya di Universitas Indonesia Michigan. [21, 52] Terutama sintesis ini tampak reaksi kimia yang  relatif sederhana seperti yang ditunjukkan oleh para penulis: “ Reaksi yang digunakan cukup jelas ...” [21] Secara spesifik, urutannya melibatkan kimia tipe enolat,  Reaksi Reformatsky, Reduksi natrium amalgam , dan Arndt  - Eistert homologation, dan proses siklisasi – dekarboksilasi  Dieckmann untuk menbentuk cincin cyclopentanone yang diperlukan ke sistem trisiklik yang sudah ada sebelumnya dari bahan awal. Seperti  sintesis sebelum Perang Dunia II berakhir,  Perhatikan, contoh ini disiapkan untuk menandai akhir sebuah era. Sebuah  Era baru akan dimulai pada tahun 1940an dengan R. B. Woodward dan sekolah kimianya pada pemimpin negara.

Sebelum kita menutup era sintesis total ini dan masuk ke dalam era yang baru, Berikut hal yang diperhatikan dapat  bermanfaat mencoba  untuk memahami cara berpikir dari  sebelum Dunia Ahli kimia Perang II yang bertentangan dengan mereka yang mengikuti mereka. Sintesa equilenin yang agak mudah adalah representatif Dari total sintesis era pra-Perang Dunia II dengan  pengecualian  sintesis tropinone Robinson yang unik. Dalam memikirkaan strategi menuju equilenin, Bachmann harus mempertimbangkan beberapa bahan awal yang mungkin ada sebelumnya mengenali kemiripan target molekulnya dengan Keton Butenand (4 dalam Skema 3). Lagi pula, tiga Cincin equilenin berada dalam 4 dan semua yang harus dia butuhkan yaitu  menyatukan  cincin ekstra dan mentrasfer metil ke Sistem sikloheksana untuk mencapai tujuannya. Masalah Stereochemistry dari dua stereocenters itu mungkin tertinggal  Terbuka terhadap kesempatan berbeda dengan pendekatan rasional  seperti masalah di kemudian hari. Menghubungkan bahan awa yang dipilih 4 dengan target molekul 1 rupanya Jelas bagi Bachmann, yang secara eksplisit menyatakan sifat yang diketahui dari reaksi yang dia gunakan untuk menyelesaikan sintesis.

Prekursor awal pembentukan dari equilenin dalam total sintesis merupaka 7-methoxy-3,4-dihidropenantren-1(2H)-one menngunakan (CO2Me2), MeONa, serta pemanasan pada suhu 180 untuk mempercepar reaksi adisi (CO2 Me) dimana didapatkan 90% yield. Reaksi yang terlibat dalam sintesis equilenin ini seperti yang telah dijelaskan sebelumnya  yaitu kimia tipe enolat,  Reaksi Reformatsky, Reduksi natrium amalgam , dan Arndt  - Eistert homologation, dan proses siklisasi – dekarboksilasi  Dieckmann untuk menbentuk cincin cyclopentanone yang diperlukan ke sistem trisiklik yang sudah ada sebelumnya dari bahan awal.

1.     Reaksi Arnd-Eistert

Sintesis Arndt-Eistert memungkinkan pembentukan asam karboksilat homologasi atau turunannya dengan mereaksikan asam karboksilat yang diaktifkan dengan diazometana dan kemudian Wolff-Rearrangement dari diazoketones menengah di hadapan nukleofil seperti air, alkohol, atau amina.

Mekanisme Sintesis Arndt-Eistert

Pada tahap pertama dari homologasi karbon-satu ini, karbon diazometana diasilasi oleh asam klorida atau anhidrida campuran, untuk menghasilkan α-diazoketon. Kelebihan diazometana dapat dihancurkan dengan penambahan sejumlah kecil asam asetat atau pengadukan yang kuat. Sebagian besar α-diazoketon stabil dan dapat diisolasi dan dimurnikan dengan kromatografi kolom (lihat literatur terbaru untuk metode spesifik).

Langkah kunci dari Homologasi Arndt-Eistert adalah Wolff-Rearrangement diazoketones untuk ketenes, yang dapat dicapai secara termal (di atas kisaran antara rt dan 750 ° C [Zeller, Angew. Chem. Int. Ed., 1975, 14 , 32. DOI]), secara fotokimia atau dengan katalisis perak (I). Reaksi dilakukan dengan adanya nukleofil seperti air (untuk menghasilkan asam karboksilat), alkohol (untuk memberi ester) atau amina (untuk memberi amida), untuk menangkap ketene intermediate dan menghindari pembentukan diketenes yang bersaing.

Metode ini banyak digunakan saat ini untuk sintesis asam β-amino. Peptida yang mengandung asam β-amino memiliki tingkat degradasi metabolik yang lebih rendah dan karena itu menarik untuk aplikasi farmasi.

2.     Reaksi Siklisasi-Dekarboksilasi Dieckman

Kondensasi intramolekul dasar yang dikatalisis dari diester. Kondensasi Dieckmann bekerja dengan baik untuk menghasilkan ester ester U-ortik alu-keto 5 atau 6, dan biasanya dilakukan dengan natrium alkoksida dalam pelarut alkohol.

Hasil panen baik jika produk memiliki proton enolizable; Jika tidak, reaksi balik (pembelahan dengan ring scission) bisa bersaing. Mekanismenya mirip dengan Claisen Condensation.

3.     Reaksi Reformatsky

Pembentukan reagen organozinc ester yang distabilkan dan penambahannya terhadap senyawa karbonil.

Mekanisme Reaksi Reformatsky.

Senyawa organozinc dibuat dari α-halogenesters dengan cara yang sama seperti Reagen Grignard. Reaksi ini dimungkinkan karena stabilitas ester terhadap organozinc. Karena rendahnya tingkat asupan seng, hampir tidak ada persaingan dari transfer proton, dan cakupan mitra tambahan karbonil cukup luas. Dengan adanya keton atau aldehid, senyawa organozinc bereaksi sebagai mitra nukleofilik dalam penambahan ester β-hidroksi.

Reagen organozinc yang distabilkan ester

Dibandingkan organolithium dan organomagnesium halides (pereaksi Grignard), reagen organozinc halide yang digunakan dalam Reaksi Reformatsky relatif stabil, dan banyak tersedia secara komersial

Karena motivasi untuk sintesis total sangat terikat dengan bukti struktur, seseorang membutuhkan keyakinan tingkat tinggi bahwa transformasi yang diusulkan memang menunjukkan  ke struktur yang diusulkan. Selanjutnya, terbatasnya penyimpanan transformasi kimia tidak menarik banyak penyimpangan kreatif dari jalur yang paling sederhana. Keyakinan tingkat tinggi  sebagai ahli kimia sintetis telah merancang strategi  menurun  seiring kompleksitas baru ang menemukan produk alami meningkat, sehingga mengkatalisasi pengembangan strategi baru dan kimia baru di Indonesia Tahun berikutnya Selain itu, kemajuan secara teoritis dan kimia organik mekanistik serta alat sintetis baru Adalah untuk memungkinkan urutan yang jauh lebih lama untuk direncanakan dengan meningkatkan ukuran kepercayaan diri dan fleksibilitas yang cukup besar Untuk desain ulang seterusnya.

DAFTAR PUSTAKA

Nicolaou, K.C., D. Vourloumis., N. Winssinger., dan P.S. Baran. 2000. The Art and Science of Total Synthesis. Angew., Chem., Ind. Vol.39 (44-112).

http://www.organic-chemistry.org/namedreactions/reformatsky-reaction.shtm http://www.organic-chemistry.org/namedreactions/dieckmann-condensation.shtm

http://www.organic-chemistry.org/namedreactions/arndt-eistert-synthesis.shtm